O protagonista do jogo é Wander (ワンダ Wanda?) (dublado por Kenji Nojima), um jovem homem cujo objetivo é ressuscitar uma garota chamada Mono (モノ?) (dublada por Hitomi Nabatame). Pouco é conhecido sobre Mono além de que ela foi de alguma maneira sacrificada por ter sido acreditado que ela possuía um destino amaldiçoado. Ajudando Wander em sua tarefa em revivê-la está o seu fiel cavalo, Agro (アグロ Aguro?), que tem o papel de ser o único aliado do protagonista contra os colossus. Wander também recebe ajuda de uma entidade chamada Dormin (ドルミン Dorumin?) (dublado por Kazuhiro Nakata e Kyōko Hikami). A história se desenrola ao redor de somente estes personagens, com uma pequena participação de alguns guerreiros liderados pelo Lorde Emon (エモン?) (dublado por Naoki Bandō).
Falando em duas vozes de uma vez (uma masculina e uma feminina), Dormin é uma entidade misteriosa e sem corpo. Segundo a lenda do mundo do jogo, é dito que Dormin possui o poder de reviver os mortos, e é por esta razão que Wander invade a Região Proibida, procurando por ajuda para reviver Mono. Dormin oferece revivê-la caso Wander destrua os dezesseis colossus.
Lorde Emon é um xamã que narra uma visão na introdução do jogo, vagamente explicando a origem da região para a qual Wander foi e enfatizando que a entrada neste local é proibida. Ele é descrito como um grande conhecedor sobre Dormin e sua contenção e sobre a habilidade de usar poderosas magias. Ele possui um pequeno grupo de guerreiros sob o seu comando, e está perseguindo Wander para prevenir o uso da "magia proibida", o ritual que envolve a destruição dos dezesseis colossus e a restauração do poder de Dormin.
Os colossus são criaturas com armaduras, geralmente enormes, com formas que variam de vários humanóides a animais predadores, e vivem de acordo com o ambiente ao redor, incluindo submerso em lagos ou sobrevoando um território. Os seus corpos são uma fusão de partes orgânicas e inorgânicas, como rocha, terra, pêlo e elementos arquitetônicos, alguns dos quais estão fraturados ou desgastados. Alguns colossus ignoram Wander e irão só atacar quando provocados, enquanto outros o atacam logo após vê-lo. Habitando locais específicos na Região Proibida, eles não saem do seu próprio território. Uma vez mortos, eles irão permanecer lá como um monte de terra e rochas, assemelhando-se vagamente ao colosso original.